关于人凝血酶原复合物等4种制品规程转正的通知
国家食品药品监督管理局
关于人凝血酶原复合物等4种制品规程转正的通知
国食药监注[2004]122号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
原国家药品监督管理局曾于2000年8月4日印发《关于颁布执行〈中国生物制品规程〉2000年版的通知》（国药管注〔2000〕337号）规定，收载于《中国生物制品规程》2000年版暂行规程的品种，须在三年内（至2003年9月30日）完成相应的质量控制标准、检定方法及临床疗效的评价等工作。截止2003年9月30日，原收载于暂行规程的人凝血酶原复合物、组织胺人免疫球蛋白、注射用抗乙型肝炎转移因子和金葡素注射液等4个品种已完成了相关的改进工作，经中国生物制品标准化委员会相关专业委员会讨论通过，现予颁布（见附件），并就有关规程转正通知如下：
一、上述4个品种转正规程自2004年8月1日起正式执行。自执行之日起，原暂行规程予以废止。
二、生产上述暂行规程转正品种的药品生产企业应按照转正规程的要求，生产3批样品送中国药品生物制品检定所进行质量复核，并按照《药品注册管理办法（试行）》的相关规定拟定注册标准，以补充申请方式报我局审批。
三、请各省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门负责通知辖区内相关药品生产企业。
四、对暂行规程中尚未获得批准转正的其他品种的处理意见，我局将另行通知。
附件：1．人凝血酶原复合物制造及检定规程
2．组织胺人免疫球蛋白制造及检定规程
3．注射用抗乙型肝炎转移因子制造及检定规程
4．金葡素注射液制造及检定规程
国家食品药品监督管理局
二○○四年四月十九日
附件1：
人凝血酶原复合物制造及检定规程
RequirementsforProthrombinComplex
本品系由健康人的血浆，经低温乙醇蛋白分离法或经国家药品监督管理部门批准的其他方法提制，并经病毒灭活处理而得的冻干制剂，内含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及适宜稳定剂。不含防腐剂和抗生素。
1 基本要求
1.1.1 设施与生产质量管理
按中国《药品生产质量管理规范》要求实施。厂房设施必须专用，不得与其他异种蛋白制剂混用。
1.1.2 原料及辅料
生产中所用的稀释剂、稳定剂、防腐剂、灭活剂、佐剂，及其他化工原料，其质量应符合现行《中国药典》或《中国生物制品主要原辅材料质控标准》的要求。
辅料品种与用量应当无害，不影响制品的安全性和有效性，并应对规定的检定方法无干扰。
化工及食品原料作为原料时，必须制定符合药用要求的标准，并需经国家药品监督管理部门批准。
1.1.3 生产用水
生产用水源水应符合饮用水标准，纯化水、注射用水及灭菌注射用水应符合现行《中国药典》标准。
1.1.4 生产用器具
直接用于生产的金属或玻璃等器具，必须专用，并经过严格清洗及去热原质处理或灭菌处理。
2 制造
2.1 原料血浆
2.1.1 血浆的来源、采集及质量应符合本版规程通则《原料血浆采集规程》要求。血浆应无凝块，无纤维蛋白析出，非脂血，无溶血。
2.1.2 去除冷沉淀、凝血因子Ⅷ的血浆及组分Ⅲ沉淀均可用于生产。
2.1.3 组分Ⅲ沉淀存放于-30℃以下，保存时间不得超过6个月。
2.2 原液制备
2.2.1 可采用直接从血浆中用凝胶吸附法或低温乙醇和聚乙二醇分离蛋白并经凝胶吸附法制备，亦可用经国家药品监督管理部门批准的其他方法制备。生产过程中不能加任何防腐剂或抗生素。
2.2.2 蛋白质透析和浓缩，应采用超滤法。澄清及除菌过滤，应使用无石棉的介质。
2.2.3 原液检定
按3.1项进行。
2.3 半成品制备
2.3.1 配制
按出品规格配制，制品内可加适宜的稳定剂。若加肝素，则每１.0IU因子Ⅸ肝素加量不超过0.5IU。
2.3.2 半成品检定
按3.2项进行。
2.4 成品制备
2.4.1 分批
应符合本版规程通则《生物制品分批规程》的有关规定。
2.4.2 分装及冻干
按本版规程通则《生物制品分装规程》进行。除菌过滤分装的制品应立即冻结。冻干过程制品温度不得超过35℃，真空封口。
2.4.3 规格
每瓶人凝血因子Ⅸ的效价可分为100、200、300、400、1000IU5种，同时制品还含有人凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ。
2.4.4 包装
应符合本版规程通则《生物制品包装规程》的有关规定。
2.5 病毒去除和灭活
生产过程中应有特定的去除和灭活脂包膜和非脂包膜病毒处理。如果应用灭活剂（如有机溶剂、去污剂）灭活病毒，则应规定人用安全的灭活剂残留量最高限值。
3 检定
3.1 原液检定
3.1.1 pH值
按3.3.3.2项进行。
3.1.2 活性测定
3.1.2.1 人凝血因子Ⅸ活性及比活性
每1ml人凝血因子Ⅸ效价应不低于10IU（附录1），比活性应不低于0.3IU/mg蛋白。
3.2 半成品检定
3.2.1 热原质试验
按本版规程通则《生物制品热原质试验规程》进行。注射剂量按家兔体重每1kg注射30IU人凝血因子Ⅸ，应符合规定。
3.2.2 无菌试验
按本版规程通则《生物制品无菌试验规程》A项进行，符合规定。
3.3 成品检定
每批制品应抽样作全面质量检定，不同机柜冻干的制品分别抽样做无菌试验和水分测定。以下检定项目除真空度、溶解时间、水分外，其余项目按制品标示量加入灭菌注射用水溶解后进行检定。
3.3.1 鉴别试验
按《中国生物制品规程》2002年增补本《血液制品鉴别试验》A法进行。仅与抗人的血清产生沉淀线，与抗马、抗牛、抗猪、抗羊血清不产生沉淀线。
3.3.2 物理检查
3.3.2.1 外观
应为白色或灰绿色疏松体，复溶后应为无色、淡黄色、淡蓝色或黄绿色澄明溶液，不应有异物或沉淀。
3.3.2.2 真空度
以高频火花真空测定器检测，瓶内应出现蓝紫色辉光。
3.3.2.3 溶解时间
向已平衡至20～25℃的制品，加入标示量的20～25℃灭菌注射用水，轻轻摇动，应于15分钟内完全溶解。
3.3.3 化学检定
按本版规程附录《生物制品化学及其他检定方法》进行。
3.3.3.1 水分
应不高于3.0%。
3.3.3.2 pH值
在20℃±2℃测定，pH值为6.5～7.5。
3.3.3.3 PEG含量
应不高于0.5g/L。
3.3.3.4 钠离子含量
应不高于160mmol/L。
3.3.3.5 枸橼酸离子含量
应不高于25mmol/L。
3.3.4 效价测定
3.3.4.1 人凝血因子Ⅸ
3.3.4.1.1 效价
按附录1法测定，凝血因子Ⅸ活性应不低于10IU。按3.3.2.3项加入的溶剂量，计算每瓶人凝血因子Ⅸ效价，应为标示量的80%～140%。
3.3.4.1.2 比活性
应不低于0.3IU/mg蛋白质。
3.3.4.2 人凝血因子Ⅱ效价
按3.3.2.3项加入的溶剂量及每1ml人凝血因子Ⅱ活性（附录2），计算每瓶人凝血因子Ⅱ效价，应不低于标示量的80%。
3.3.4.3 人凝血因子Ⅶ效价
按3.3.2.3项加入的溶剂量及每1ml人凝血因子Ⅶ活性（附录3），计算每瓶人凝血因子Ⅶ效价，应不低于标示量的80%。
3.3.4.4 人凝血因子Ⅹ效价
按3.3.2.3项加入的溶剂量及每1ml人凝血因子Ⅹ活性（附录4），计算每瓶人凝血因子Ⅹ效价，应不低于标示量的80%。
3.3.5 人凝血酶活性
按附录5方法测定。不得有凝块或纤维蛋白析出。
3.3.6 肝素含量
按附录6法测定，每1IU人凝血因子Ⅸ肝素含量应不高于0.5IU。
3.3.7 活化的凝血因子
按附录7方法测定，凝固时间应不低于150秒。
3.3.8无菌检查
按本版规程通则《生物制品无菌试验规程》A项进行，符合规定。
3.3.9 异常毒性检查
按本版规程通则《生物制品异常毒性试验规程》进行。豚鼠每只注射供试品5ml（每1ml含10IU人凝血因子Ⅸ），小鼠每只注射供试品0.5ml（每1ml含10IU人凝血因子Ⅸ），应符合规定。
3.3.10 热原质检查
按本版规程通则《生物制品热原质试验规程》进行。注射剂量按家兔体重每1kg注射30IU人凝血因子Ⅸ，应符合规定。
3.3.11 HBsAg
按试剂盒说明书测定，应为阴性。
3.3.12 根据病毒灭活方法，应增加相应的检定项目。若采用磷酸三丁酯和吐温-80法灭活病毒，则应检测磷酸三丁酯和吐温-80残留量。
3.3.12.1 磷酸三丁酯残留量
应不高于10μg/ml。
3.3.12.2 吐温-80残留量
应不高于100μg/ml。
4 保存、运输及有效期
应在2～8℃避光保存和运输。有效期自分装之日起，按国家药品监督管理部门批准的执行。
5 使用说明
根据国家药品监督管理部门批准的内容及本版规程通则《生物制品包装规程》编写。
6 附录
附录1 人凝血因子Ⅸ效价测定法（一期法）
附录2 人凝血因子Ⅱ效价测定法（一期法）
附录3 人凝血因子Ⅶ活性测定法（一期法）
附录4 人凝血因子X效价测定法（一期法）
附录5 人凝血酶活性测定法
附录6 肝素含量测定法（凝固法）
附录7 活化的凝血因子活性测定法
附录1 人凝血因子Ⅸ效价测定法（一期法）
本法用人凝血因子Ⅸ缺乏血浆作为基质血浆，采用一期法测定供试品人凝血因子Ⅸ效价。
1 试剂
1.1 3.8%柠檬酸三钠溶液
称取无水柠檬酸三钠9.5g，加水溶解并稀释至250ml。
1.2 咪唑缓冲液
称咪唑0.68g和氯化钠1.17g溶于100ml水中，加入0.1mol/L盐酸42.2ml，然后补加水至200ml，pH为7.3。
1.3 稀释液
取1容积的3.8%柠檬酸三钠加入5容积咪唑缓冲液混合，加人血白蛋白至终浓度为1%。
1.4 激活的部分凝血活酶（APTT）试剂
1.5 人凝血因子Ⅸ缺乏血浆
为人凝血因子Ⅸ含量低于1%的乙型血友病病人血浆或人工基质血浆。
1.6 0.05mol/L氯化钙溶液
称氯化钙（CaCl2.2H2O）147g，加水溶解并稀释至1000ml，配制成1mol/L氯化钙贮存液，用前用水稀释20倍，配成0.05mol/L氯化钙溶液。
2 人凝血因子Ⅸ标准溶液的配制
用人凝血因子Ⅷ缺乏血浆将人凝血因子Ⅸ标准品稀释成1IU/ml，再用稀释液分别进行10倍、20倍、40倍和80倍稀释，置冰浴待用。
3 供试品溶液的配制
若供试品中含有肝素，先用硫酸鱼精蛋白中和供试品中的肝素。测定时先用人凝血因子Ⅸ缺乏血浆稀释成约1IU/ml，再用稀释液进行10倍和20倍或40倍稀释，置冰浴待用。
4 测定法
取APTT试剂0.1ml，置37℃保温一定时间（一般4分钟），加人凝血因子Ⅸ缺乏血浆0.1ml、供试品溶液0.1ml，混匀，置37℃保温一定时间（一般5分钟），加已预热至37℃0.05mol/L氯化钙溶液0.1ml，记录凝固时间。
用不同稀释度的人凝血因子Ⅸ标准溶液0.1ml替代供试品溶液，同法操作。
5 结果计算
将标准溶液中人凝血因子Ⅸ活性（IU/ml）对其相应的凝固时间（秒）进行双对数直线回归处理，求出直线回归方程。将供试品溶液的凝固时间（秒）对数值代入方程，求得的值的反对数，再乘以稀释倍数，即为每1ml供试品溶液中人凝血因子Ⅸ效价（IU/ml），取供试品各稀释度的人凝血因子Ⅸ效价均值即为供试品中人凝血因子Ⅸ效价（IU/ml）。
【附注】
（1）直线回归相关系数应不低于0.98。
（2）测定时，要求每个稀释度平行测定2管，两管之差不得超过均值10%，否则重测。
（3）直接与标准品、供试品和血浆接触的器皿应为塑料或硅化制品。
（4）标准品和供试品稀释后，应置冰浴待用。
（5）采用全自动凝血仪时，则按仪器使用说明书进行。
附录2 人凝血因子Ⅱ效价测定法（一期法）
本法用人凝血因子II缺乏血浆作为基质血浆，采用一期法测定供试品中人凝血因子II效价。
1 试剂
1.1 稀释液
称取巴比妥钠11.75g、氯化钠14.67g溶于1570ml水中，用1mol/L盐酸调pH至7.3，再加水至2000ml。用前加人血白蛋白至终浓度为1%。
1.2 含钙促凝血酶原激酶（Thromboplastin）
1.3 人凝血因子II缺乏血浆
人凝血因子II含量低于1%的病人血浆或人工基质血浆。
2 人凝血因子Ⅱ标准溶液的配制
用人凝血因子Ⅱ缺乏血浆将人凝血因子Ⅱ标准品稀释成1IU/ml，再用稀释液分别进行10倍、20倍、40倍和80倍稀释，置冰浴备用。
3 供试品溶液的配制
用人凝血因子Ⅱ缺乏血浆将供试品稀释成约1IU/ml，再用稀释液进行10倍和20倍或40倍稀释，置冰浴待用。
4 测定法
取供试品溶液0.1ml，加人凝血因子Ⅱ缺乏血浆0.1ml，混匀，置37℃水浴保温一定时间（一般3分钟），然后加入已预热至37℃含钙促凝血酶原激酶溶液0.2ml，记录凝固时间。
用不同稀释度的人凝血因子Ⅱ标准溶液0.1ml替代供试品溶液，同法操作。
5 结果计算
将标准溶液人凝血因子Ⅱ活性（IU/ml）对其相应的凝固时间（秒）进行双对数直线回归处理，求出直线回归方程。将供试品溶液的凝固时间（秒）对数值代入方程，求得的值的反对数，即为供试品人凝血因子Ⅱ效价，再乘以稀释倍数，即为每1ml供试品溶液人凝血因子Ⅱ效价（IU/ml），取供试品各稀释度的人凝血因子Ⅱ效价均值即为供试品人凝血因子Ⅱ效价（IU/ml）。
【附注】
（1）直线回归相关系数应不低于0.98。
（2）测定时要求每个稀释度平行测定2管，两管之差不得超过均值10%，否则重测。
（3）直接与标准品、供试品和血浆接触的器皿应为塑料或硅化制品。
（4）标准品和供试品稀释后，应置冰浴待用。
（5）采用全自动凝血仪时，则按仪器使用说明书进行。
附录3 人凝血因子Ⅶ效价测定法（一期法）
本法用人凝血因子Ⅶ缺乏血浆作为基质血浆，采用一期法测定供试品人凝血因子Ⅶ效价。
1 试剂
1.1 稀释液
称取巴比妥钠11.75g、氯化钠14.67g溶于1570ml水中，用1mol/L盐酸调pH至7.3，再加水至2000ml。用前加人血白蛋白至终浓度为1%。
1.2 含钙促凝血酶原激酶（Thromboplastin）
1.3 人凝血因子Ⅶ缺乏血浆
人凝血因子Ⅶ含量低于1%的病人血浆或人工基质血浆。
人凝血因子Ⅶ标准溶液的配制
用人凝血因子Ⅶ缺乏血浆将人凝血因子Ⅶ标准品稀释成1IU/ml，再用稀释液分别进行10倍、20倍、40倍和80倍稀释，置冰浴备用。
2 供试品溶液的配制
用人凝血因子Ⅶ缺乏血浆将供试品稀释成约1IU/ml，再用稀释液进行10倍和20倍或40倍稀释，置冰浴待用。
3 测定法
取供试品溶液0.1ml，加人凝血因子Ⅶ缺乏血浆0.1ml，混匀，置37℃水浴保温一定时间（一般3分钟），然后加入已预热至37℃含钙促凝血酶原激酶溶液0.2ml，记录凝固时间。
用不同稀释度的人凝血因子Ⅶ标准溶液0.1ml替代供试品溶液，同法操作。
4 结果计算
将标准溶液人凝血因子Ⅶ效价（IU/ml）对其相应的凝固时间（秒）进行双对数直线回归处理，求出直线回归方程。将供试品溶液的凝固时间（秒）对数值代入方程，求得的值的反对数，再乘以稀释倍数，即为每1ml供试品溶液人凝血因子Ⅶ效价（IU/ml），取供试品各稀释度的人凝血因子Ⅶ效价均值即为供试品人凝血因子Ⅶ效价（IU/ml）。
【附注】
（1）直线回归相关系数应不低于0.98。
（2）测定时要求每个稀释度平行测定2管，两管之差不得超过均值10%，否则重测。
（3）直接与标准品、供试品和血浆接触的器皿应为塑料或硅化制品。
（4）标准品和供试品稀释后，应置冰浴待用。
（5）采用全自动凝血仪时，则按仪器使用说明书进行。
附录4 人凝血因子X效价测定法（一期法）
本法用人凝血因子Ⅹ缺乏血浆作为基质血浆，采用一期法测定供试品人凝血因子Ⅹ效价。
1 试剂
1.1 稀释液
称取巴比妥钠11.75g、氯化钠14.67g溶于1570ml水中，用1mol/L盐酸调pH至7.3，再加水至2000ml。用前加人血白蛋白至终浓度为1%。
1.2 含钙促凝血酶原激酶（Thromboplastin）
1.3 人凝血因子Ⅹ缺乏血浆
人凝血因子Ⅹ含量低于1%的病人血浆或人工基质血浆。
2 人凝血因子Ⅹ标准溶液的配制
用人凝血因子Ⅹ缺乏血浆将人凝血因子Ⅹ标准品稀释成1IU/ml，再用稀释液分别进行10倍、20倍、40倍和80倍稀释，置冰浴备用。
3 供试品溶液的配制
用人凝血因子Ⅹ缺乏血浆将供试品稀释成约1IU/ml，再用稀释液进行10倍和20倍或40倍稀释，置冰浴待用。
4 测定法
取供试品溶液0.1ml，加人凝血因子Ⅹ缺乏血浆0.1ml，混匀，置37℃水浴保温一定时间（一般3分钟），然后加入已预热至37℃含钙促凝血酶原激酶溶液0.2ml，记录凝固时间。
用不同稀释度的人凝血因子Ⅹ标准溶液0.1ml替代供试品溶液，同法操作。
5 结果计算
将标准溶液人凝血因子Ⅹ效价（IU/ml）对其相应的凝固时间（秒）进行双对数直线回归处理，求出直线回归方程。将供试品溶液的凝固时间（秒）对数值代入方程，求得的值的反对数，再乘以稀释倍数，即为每1ml供试品溶液人凝血因子Ⅹ效价（IU/ml），取供试品各稀释度的人凝血因子Ⅹ效价均值即为供试品人凝血因子Ⅹ效价（IU/ml）。
【附注】
（1）直线回归相关系数应不低于0.98。
（2）测定时要求每个稀释度平行测定2管，两管之差不得超过均值10%，否则重测。
（3）直接与标准品、供试品和血浆接触的器皿应为塑料或硅化制品。
（4）标准品和供试品稀释后，应置冰浴待用。
（5）采用全自动凝血仪时，则按仪器使用说明书进行。
附录5 人凝血酶活性测定法
本法依据凝血酶能使人纤维蛋白原凝固原理，将供试品和人纤维蛋白原混合，观察是否产生凝块，根据凝块判定制品是否含有凝血酶活性。
1 试剂
1.1 5g/L纤维蛋白原溶液
用生理氯化钠溶液将复溶的冻干人纤维蛋白原稀释成5g/L。
1.2 生理氯化钠溶液
1.3 硫酸鱼精蛋白
1.4 人凝血酶
用生理氯化钠溶液将复溶的冻干人凝血酶稀释成0.5IU/ml。
2 测定法
取供试品0.2ml，加5g/L纤维蛋白原溶液0.2ml，37℃放置24小时，观察有无凝块或纤维蛋白析出。放置期间至少观察2次。本试验同时做阴性及阳性对照。
阴性对照：用0.2ml生理氯化钠溶液替代供试品，其余操作同供试品。
阳性对照：用0.2ml0.5IU/ml凝血酶替代供试品，其余操作同供试品。
3 结果判定
阴性对照无任何凝块或纤维蛋白析出，阳性对照有凝块或纤维蛋白析出，则试验成立。肉眼观察供试品有无凝块或纤维蛋白析出。
【附注】
含肝素的供试品应根据肝素含量，用适量的硫酸鱼精蛋白中和供试品内的肝素，再取供试品检查（按10μg硫酸鱼精蛋白中和1IU肝素进行）。
附录6 肝素含量测定法（凝固法）
本法依据硫酸鱼精蛋白能中和抗凝剂肝素，从而影响血浆凝固时间的原理，测定供试品中肝素含量。
1 试剂
1.1 缺血小板人血浆
无菌采集人全血于3.8%枸橼酸钠抗凝剂中（9∶1），混匀，4℃、1500r/min离心30分钟，用塑料注射器取上层2/3的血浆，4℃、3500r/min离心30分钟，取上层2/3血浆，分装于塑料管中，每支3ml，保存-40℃备用。
1.2 pH7.5Tris缓冲液
称取Tris7.27g、氯化钠5.27g，加水溶解并稀释至1000ml（用HCl调pH至7.5）。
1.3 脑磷脂混悬液
冻干脑磷脂加水复溶，用生理氯化钠溶液稀释，稀释后的脑磷脂混悬液应使空白凝固时在200～300秒。
1.4 0.025mol/L氯化钙溶液
称取147g氯化钙（CaCl2.2H2O）溶于1000ml水中，配成1mol/L氯化钙贮存液，用时用水稀释40倍，配成0.025mol/L氯化钙溶液。
1.5 硫酸鱼精蛋白溶液
称取适量硫酸鱼精蛋白，用pH7.5Tris缓冲液溶解并稀释成1～20mg/ml浓度。
供试品溶液的配制
于每支含10μl不同浓度的硫酸鱼精蛋白溶液的塑料管中，各加按标示量复溶后的供试品0.5ml，混匀。
2 测定法
向已含有缺血小板人血浆0.1ml的塑料管中、加脑磷脂混悬液0.1ml，混匀，37℃、1分钟，加供试品溶液0.1ml、已预热至37℃的0.025mol/L氯化钙溶液0.1ml，记录凝固时间。用0.1mlTris缓冲液（pH7.5）代替混合物，同法操作作空白对照。
3 结果计算
空白对照凝固时间不低于200秒试验成立。取凝固时间最短的供试品管，作为硫酸鱼精蛋白中和0.5ml供试品中的肝素量。10μg硫酸鱼精蛋白中和1IU肝素。例如混合物中每1ml含30μg硫酸鱼精蛋白，中和0.5ml供试品中的肝素量则为3IU，即每1ml供试品含6IU肝素。
【附注】直接与血和血浆接触的器具应为塑料或硅化的玻璃制品。
附录7 活化的凝血因子活性测定法
本法依据活化的凝血因子活性在脑磷脂存在的情况下使缺血小板人血浆发生凝固的原理，将供试品和人缺血小板血浆及脑磷脂混合，测定凝固时间，根据凝固时间判定供试品是否含有活化的凝血因子。
1 试剂
1.1 缺血小板人血浆
无菌采集人全血于3.8%枸橼酸钠抗凝剂中（9∶1），混匀，4℃、1500r/min离心30分钟，用塑料注射器取上层2/3的血浆，4℃、3500r/min离心30分钟，取上层2/3血浆，分装于塑料管中，每支3ml，保存-40℃备用。
1.2 pH7.5Tris缓冲液
称取Tris7.27g、氯化钠5.27g，加水溶解并稀释至1000ml（用HCl调pH至7.5）。
1.3 脑磷脂混悬液
冻干脑磷脂加水复溶，用生理氯化钠溶液稀释，稀释后的脑磷脂混悬液应使空白凝固时在200～300秒。
1.4 0.025mol/L氯化钙溶液
称取147g氯化钙（CaCl2.2H2O）溶于1000ml水中，配制成1mol/L氯化钙贮存液，用时用水稀释40倍，配制成0.025mol/L氯化钙溶液。
1.5 硫酸鱼精蛋白溶液
称取适量硫酸鱼精蛋白，用pH7.5Tris缓冲液溶解并稀释成适宜浓度。
2 供试品溶液的配制
取复溶后的供试品，根据测定的肝素含量加入适量硫酸鱼精蛋白中和供试品中的肝素（10μg硫酸鱼精蛋白中和1IU肝素），再用Tris缓冲液（pH7.5）做稀释10和100倍。
3 测定法
取缺血小板人血浆0.1ml，加脑磷脂混悬液0.1ml，混匀，37℃、1分钟，加供试品溶液（10倍或100倍稀释液）0.1ml、已预热至37℃的0.025mol/L氯化钙溶液0.1ml，记录凝固时间。用0.1mlTris缓冲液（pH7.5）替换供试品溶液，同法操作作空白对照。
4 结果判定
空白对照凝固时间不低于200秒试验成立。1：10和1：100供试品稀释液凝固时间均应不低于150秒。
【附注】
（1）直接与血和血浆接触的器具应为塑料或硅化的玻璃制品。从供试品稀释到测定完毕应在30分钟内完成。
（2）供试品每个稀释度作2管。〖LM〗
附件2：
组织胺人免疫球蛋白制造及检定规程
RequirementsforHumanHistaglobulin
本品系由人免疫球蛋白、磷酸组织胺（或盐酸组织胺）配制而成的冻干制剂，能刺激机体产生抗组织胺的抗体，从而消除内源性组织胺的致病作用。本品不含抗生素。
1 基本要求
1.1.1 设施与生产质量管理
按中国《药品生产质量管理规范》要求实施。厂房设施必须专用，不得与其他异种蛋白制剂混用。
1.1.2 原料及辅料
生产中所用的稀释剂、稳定剂、防腐剂、灭活剂、佐剂，及其他化工原料，其质量应符合现行《中国药典》或《中国生物制品主要原辅材料质控标准》的要求。
辅料品种与用量应当无害，不影响制品的安全性和有效性，并应对规定的检定方法无干扰。化工及食品原料作为原料时，必须制定符合药用要求的标准，并需经国家药品监督管理部门批准。
1.1.3 生产用水
生产用水源水应符合饮用水标准，纯化水、注射用水及灭菌注射用水应符合现行《中国药典》标准。
1.1.4 生产用器具
直接用于生产的金属或玻璃等器具，必须专用，并经过严格清洗及去热原质处理或灭菌处理。
2 制造
2.1 主要原料
人免疫球蛋白应符合现行版规程中《人免疫球蛋白制造及检定规程》要求。
2.2 半成品制备
2.2.1 配制
按每1ml含磷酸组织胺（或盐酸组织胺）0.075～0.25μg，人免疫球蛋白6mg，硫代硫酸钠（Na2S2O3·5H2O）8～30mg配制而成，冻干制剂可加入葡萄糖5mg。
2.2.2 配制好的原液应立即进行除菌过滤。除菌过滤前应调pH为6.6～7.4。澄清及除菌过滤，应使用无石棉的介质。
2.2.3 半成品检定
按3.1项进行。
2.3 成品制备
2.3.1 分批
应符合本版规程通则《生物制品分批规程》的有关规定。
2.3.2 分装及冻干
按本版规程通则《生物制品分装规程》进行.除菌过滤分装的制品应及时冻结。冻干过程制品温度不得超过35℃，真空封口。
2.3.3 规格
每支（瓶）人免疫球蛋白装量应不低于12mg。
2.3.4 包装
应符合本版规程通则《生物制品包装规程》的有关规定。
3 检定
3.1 半成品检定
3.1.1 蛋白质含量
应不低于6g/L。
3.1.3 pH值
按3.3.3.2项进行。
3.1.4 无菌检查
按本版规程通则《生物制品无菌试验规程》A项进行，应符合规定。
3.1.5 热原质检查
按本版规程通则《生物制品热原质试验规程》进行。注射剂量按家兔体重每1kg注射3ml，应符合规定。
3.3 成品检定
每批成品应抽样作全面检定。不同机柜冻干制品应分别抽样作无菌检查及水分测定。冻干制剂，以下检定项目除真空度、溶解时间、水分外，其余项目按制品标示量加入灭菌注射用水溶解后进行检定。
3.3.1 鉴别试验
按《中国生物制品规程》2002年增补本《血液制品鉴别试验》B法进行，主要沉淀线应为人免疫球蛋白。
3.3.2 物理检查
3.3.2.1 外观
应为白色或淡黄色疏松体，无融化迹象。冻干制剂复溶后应为无色或淡黄色溶液，可带乳光，不应有异物、混浊或摇不散的沉淀。
3.3.2.2 溶解时间
冻干制剂加灭菌注射用水2ml，应在10分钟内溶解。
3.3.3 化学检定
按本版规程附录《生物制品化学及其他检定方法》进行。
3.3.3.1 水分
取供试品0.2～1.0g置于已干燥至恒重的称量瓶中，加盖，精密称定重量（称量瓶中供试品厚度应在5mm以下），放入五氧化二磷干燥器中，打开瓶盖，于60℃将干燥器抽真空至133Pa以下，干燥至恒重。干燥完毕应缓慢通入经浓硫酸脱水的干燥空气。按下式计算供试品水分含量，应不高于5.0%。
供试品水分含量%（W/W）=干燥失重÷供试品重量×100
3.3.3.2 pH值
应为6.0～8.0。
3.3.3.3 蛋白质总量
按3.3.2.2项加入的溶剂量，再乘以供试品蛋白质量含量（g/ml），计算每瓶蛋白质总量，应不低于12mg。
3.3.3.4 游离磷酸组胺含量
按附录1方法测定，应不大于0.2μg/ml。
3.3.3.5 磷酸组胺与人免疫球蛋白结合率
按下式计算磷酸组胺与人免疫球蛋白结合率，应不低于30%。
W（μg/ml）-F（μg/ml）
磷酸组胺与人免疫球蛋白结合率（%）= ─────────────×100
W（μg/ml）
式中：W为加入的磷酸组胺量；F为游离磷酸组胺含量
3.3.3.6 糖含量
若制品中加糖（葡萄糖、麦芽糖等），其含量应不高于50g/L。
3.3.3.7 硫柳汞含量
若制品中加硫柳汞，其含量应不高于0.1g/L。
3.3.4 无菌检查
按本版规程通则《生物制品无菌试验规程》A项进行，符合规定。
3.3.5 异常毒性检查
按本版规程通则《生物制品异常毒性试验规程》进行，符合规定。
3.3.6 热原质检查
按本版规程通则《生物制品热原质试验规程》进行。注射剂量按家兔体重每1kg注射3ml，应符合规定。
4 保存、运输及有效期
在2～8℃避光保存和运输。有效期自分装之日起，按国家药品监督管理部门批准的执行。
5 使用说明
根据国家药品监督管理部门批准的内容及本版规程通则《生物制品包装规程》编写。
6 附录
组织胺人免疫球蛋白磷酸组胺测定方法
附录 组织胺人免疫球蛋白磷酸组胺测定方法
该法通过磷酸组织胺与邻苯二甲醛在碱性条件下生成荧光衍生物，测定组织胺人免疫球蛋白制品中游离磷酸组胺含量。
1 试剂
1.1 100ng/ml磷酸组织胺标准工作液
精密称取磷酸组织胺标准品2.76mg，加0.1mol/L盐酸溶解并稀释至10.0ml，摇匀，配置成100μg/ml贮备液，-20℃贮存备用。试验当天取贮备液0.1ml，用0.1mol/L盐酸定溶至100ml，即为100ng/ml磷酸组织胺标准工作液。
1.2 25%三氯乙酸溶液
称取三氯乙酸25g，加水溶解并稀释至100ml。
1.3 0.1%邻苯二甲醛－甲醇溶液
称取邻苯二甲醛0.1g，加甲醇溶解并稀释至100ml。
1.4 0.5mol/L盐酸溶液
取浓盐酸4.17ml，加甲醛至100ml。
1.5 0.1mol/L盐酸溶液
取0.5mol/L盐酸20ml，加水至100ml。
1.6 2.5mol/L氢氧化钠溶液
称取氢氧化钠10g，加水100ml溶解。
1.7 0.4mol/L氢氧化钠溶液
取2.5mol/L氢氧化钠16ml，加水至100ml。
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印发河源市信息化建设管理办法的通知
广东省河源市人民政府
印发河源市信息化建设管理办法的通知
河府〔2010〕121号
各县区人民政府，市府直属各单位：
现将《河源市信息化建设管理办法》印发给你们，请遵照执行。
二○一○年八月五日
河源市信息化建设管理办法
第一章 总则
第一条 为推进我市国民经济和社会信息化的发展，加快信息化建设步伐，加强对信息化建设的规划和管理，根据我市实际，制定本办法。
第二条 本办法所称信息化建设，是指政府、企业及社会各领域应用信息技术改善自身的工作效率、生产水平和获取信息的能力而进行的各种信息网络、信息系统、信息工程建设和信息资源开发利用，以及信息产业的发展。
第三条 我市加快信息化建设的指导方针是：按照政府引导、市场运作、统一规划、互联互通、资源共享的原则，高标准、高起点、适度超前地实施信息化建设。
第四条 河源市信息化工作领导小组是全市信息化工作的领导机构，负责领导、组织、协调全市信息化工作。
河源市经济和信息化局是全市信息化建设的行政主管部门，依法对全市信息资源开发、信息基础设施建设、信息产业发展、信息工程管理、信息应用培训、信息安全以及推进信息技术在国民经济和社会各行各业的广泛应用等信息化工作进行规划、管理、监督。
河源市信息中心是全市政府部门信息化建设的技术管理和服务部门，技术上负责全市政府部门信息公共资源和信息化项目的审核、建设、管理、维护以及相关技术标准和规范的制定。
第五条 市政府和各部门、各县区政府应当根据实际情况，建立健全推进信息化工作的组织机构，在各自职责范围内做好本部门和本县区的信息化建设工作。
市政府和各部门、各县区政府应当确定一名分管领导作为本单位信息化建设的责任人，并确定一名技术人员作为本单位信息化建设的联络员，在各自职责范围内做好信息化工作。
第二章 信息化建设规划
第六条 市信息化建设规划由市信息化主管部门组织有关部门拟订，经市政府批准后实施。
编制市信息化建设规划，应当符合国家、省信息化建设规划和市国民经济与社会发展计划的要求。
编制市信息化建设规划，应当广泛征求各有关部门和社会各界意见，并组织专家论证。
第七条 市政府和各部门、各县区政府应当根据市信息化建设规划的总体要求，制定专项规划和区域信息化规划，报市信息化主管部门审核并经市信息化工作领导小组批准后实施。
第八条 市信息化主管部门负责检查政府各部门、各县区信息化建设规划的执行情况。
第九条 市信息化主管部门定期或者不定期公布市信息化建设规划的执行情况，接受社会各界监督。
第三章 信息产业
第十条 本办法所称信息产业，包括电子信息产品制造业、软件业、系统集成业、通信业（有线、无线）及相关的信息服务业。
第十一条 市信息化主管部门应当会同有关部门编制河源市信息产业发展规划，指导信息产业发展。
第十二条 积极鼓励开发和生产具有国内、国际先进水平的信息技术和信息产品。
第十三条 从事电子信息产品制造和软件开发生产的企业，应当严格执行国家、行业及地方规定的强制性标准；没有强制性标准的，鼓励采用国际先进标准。
第十四条 市信息化主管部门应当会同有关部门对信息服务业进行规范管理，保证公平竞争，维护国家和用户的利益。
第四章 信息工程
第十五条 本办法所称信息工程，是指以计算机技术和通信技术为主要手段的信息网络、信息应用系统建设、信息资源开发等工程。
第十六条 政府投资的信息工程项目，各单位应将项目可行性研究报告及建设方案报市信息化主管部门审核，并办理审核手续后方可实施；市信息化主管部门组织信息化专家对信息工程项目的规划布局、网络安全、资源共享、技术标准、投资概算等内容进行评审，并出具项目的综合评审意见，避免资源浪费和重复建设。非政府投资的信息工程项目，建设单位应当将有关可行性研究报告、设计、施工及质量监理方案报市信息化主管部门备案。
凡没有办理审核的信息工程项目，财政部门不予拨款，政府采购部门不予办理采购手续。
在本办法未实施前，已按相关政策和行业标准建设信息应用系统的单位，其信息应用系统的深入完善和推广应用，应接受市信息化主管部门的指导和监督。
第十七条 凡按规定须向社会公开招投标的信息工程，由政府采购中心会同市信息化主管部门组织招投标，择优确定建设单位。招标文件中的技术指标及设备选型等内容须与市信息化主管部门出具的项目综合评审意见相符，并须经市信息化主管部门的技术部门核对无误后方能启动招标程序。
第十八条 为了保障信息工程的质量，避免出现肆意修改技术参数、更换硬件设备、修改软件功能等行为，杜绝偷工减料和以次充好现象,全市应推行信息工程监理制度。
建设单位应当选择具有资质的信息工程监理单位承担监理业务，监理单位需全程跟踪信息工程的建设，严格把好质量关。实施过程中如需变更技术参数，其变更清单必须报市信息化主管部门的技术部门审核同意。
信息工程监理单位不得参与信息工程的承建；信息工程承建单位不得参与信息工程的监理。
第十九条 市信息化主管部门应对政府投资的信息工程质量进行监督，项目完工后，建设单位应具函向市信息化主管部门申请验收。市信息化主管部门须组织有关部门及专家组成验收小组根据招标书和监理意见进场验收，并由市信息化主管部门的技术部门根据验收小组意见出具验收报告。凡未经过验收或验收不合格的信息工程建设项目，不得交付使用，财政部门不予拨款。
第二十条 为规范和加强市直行政事业单位的电脑、打印机、复印机等信息化办公设备的使用管理，市直行政事业单位的信息化办公设备的配置、处置由市财政局按照资产管理与预算管理原则实行统一管理。市直行政事业单位的信息化办公设备的申购，市财政局根据各单位的信息化办公设备存量、配比情况进行合理配置；各单位的残旧、老化办公设备，实行报废审批制度，由各使用单位向市财政局、市信息化主管部门提出设备报废申请，市信息化主管部门对报废设备进行检测鉴定，并出具检测鉴定结果报告，市财政局依据资产管理的有关规定和市经济和信息化局出具的检测鉴定报告结果对申请报废设备进行审批。
第二十一条 信息工程设计、施工单位应当具有相应的资质并执行国家、行业及地方规定的强制性标准，保证建成后的信息网络、应用系统能够互联互通；没有强制性标准的，鼓励采用国内先进标准。
第二十二条 按照国家和省的要求，建设和整合全市统一的电子政务网络，各级政府和部门必须依托统一的电子政务网络平台，实现互联互通和资源共享。凡是没有经过市信息化主管部门审核的网络建设和网络租用费用，财政部门一律不予拨款。
第二十三条 为保障信息安全、避免重复建设，在电子政务外网上建立统一的数字证书认证体系，凡接入电子政务外网的应用系统必须采用广东省电子政务认证中心发放的数字证书。
第五章 信息资源
第二十四条 本办法所称信息资源，是指本市范围内的组织和个人在履行职责、机构运行或者开展社会活动时所产生和使用的、可以在一定范围内公开并具有一定社会应用价值的信息。
第二十五条 政府部门的信息资源均归政府所有，任何政府部门不得对应当公开的信息资源实行部门垄断。
市政府和各部门的信息资源的建设、管理和利用实行统一规划、统一标准、资源共享的原则，并根据各部门的职责对各领域信息资源的建设、管理和利用实行宏观指导和监控。
市信息化主管部门负责全市政府部门公共信息资源的管理。
第二十六条 市政府和各部门、各县区政府应当根据各自的职责分工，开发、建立相应的数据库及应用系统，对纳入全市范围内信息化服务的公共信息资源和应用系统，必须提供共享接口，通过市电子政务网络平台进行统一管理和数据交换，实现互联互通。
第二十七条 市政府和各部门、各县区政府必须将有关政府机构设置及职责分工、办事程序、办事条件及依据等一切可以公开的信息资源，通过政府门户网站予以公布并履行开发、更新信息资源的义务。
市政府和各部门、各县区政府网上对外公开的信息，应当允许社会组织和公民无偿查询。
第二十八条 公共信息网络的经营单位和应用单位应当建立和完善网络运行安全保障制度，接受安全保密部门的指导、监督和检查。
任何单位和个人未经合法授权，不得擅自侵入公共信息网络系统，妨害公共信息网络的安全运行。
第二十九条 市政府和各部门、各县区政府网上发布信息，必须遵守国家保密规定，实行发布单位领导负责制。
第六章 信息网络管道建设
第三十条 本办法所称信息网络管道，是指各类信息传输网络专用管道和市政综合性管道中信息网络专用管孔，由管道、管道出入口、建筑物的引入管道和上引管道等组成。
第三十一条 信息网络管道建设规划由市信息化主管部门会同市住房城乡市规划建设局等有关部门编制，纳入市信息化建设规划和城镇体系规划以及河源市城市总体规划一并报市政府批准。
市信息化主管部门负责全市信息网络管道的统一建设管理和组织实施。市住房城乡规划建设、国土资源、交通运输、城管、公安、公路部门协助做好信息传输网管道规划、建设和管理工作。
各县区应在统一规划的基础上，编制本地信息网络管道建设的规划，纳入城市总体规划报批，并报市信息化主管部门备案。
第三十二条 信息网络管道建设管理必须坚持“统一规划，统一建设,统一管理，市场运作，有偿使用”的原则。
第三十三条 城市新建小区，要把信息网络管道纳入小区建设规划，与小区同步建设。信息网络管道实施统一规划建设后，未经信息化主管部门批准不得建设其他管网。在本办法实施之日起，在规定范围内已建的信息网络管道，要在两年内逐步进入统一规划建设的地下管道，以免影响城市景观和确保信息安全。所需费用由有关管线运营商负责。
第三十四条 信息网络管道投资经营，按照市场化运作方式，由市信息化主管部门按照国家、省有关法律法规和政策规定具体组织实施。市政府占有一定比例的股权作为管道资源的补偿，同时根据占用城市道路地下空间的实际情况，给予一定的街道损毁补偿。管道租赁价格须报市物价部门批准。
第三十五条 信息网络管道建设工程需到市住房城乡规划建设主管部门办理建设工程规划许可和竣工验收，纳入市城市地下管网信息系统管理，相关图纸资料交市城市建设档案馆存档。
管道经营者要建立管道信息数据库，并定期报送所在地信息化主管部门。
第三十六条 对违反国家有关信息网络管道建设管理规定的单位和个人，由所在地信息化主管部门依法查处。
第七章 无线电管理
第三十七条 无线电管理按照国家和省的有关规定执行。
第八章 罚则
第三十八条 对违反本办法第十六条、第十九条规定，属政府投资的信息工程项目，没有经过市信息化主管部门组织专家评审擅自投资建设，或者没有经过市信息化主管部门验收合格擅自投入使用的，由市信息化主管部门提请市政府批准后对违规单位及其主要负责人进行通报批评。
第三十九条 违反本办法第十三条规定，不执行强制性标准的，由标准化行政执法部门依法给予行政处罚。
第四十条 违反本办法第二十六条、第二十七条规定，所建设的数据库和应用系统不提供共享接口，或者不将本单位应当公开的信息资源通过政府门户网站予以公布或者不履行开发、更新信息资源义务的，由市信息化主管部门提请市政府批准后对违规单位及其主要负责人进行通报批评。
第四十一条 对违反本办法中其它条款的行为，按照国家、省有关法律法规进行处罚，情节严重的依法追究刑事责任。
第九章 附则
第四十二条 市政府每年安排专项经费用于政府、公共领域信息化建设；各县区政府应当在每年财政预算中安排专项经费用于信息化建设。
第四十三条 本办法自2010年9月1日起施行，有效期为5年。河府〔2004〕116号同时废止。